Die Geschichte des Schlosses begann im 12. Jahrhundert, als die Grafen von Lechsgemünd hier Ihren Hauptsitz gründeten. Für den Bau wählten sie eine handelsstrategisch wichtige Stelle am Nordhang des Salzachtales, von der sie sowohl die Straße nach Pass Thurn als auch den Ausgang des Felbertals kontrollieren konnten um Zölle und Steuern einzutreiben. Hauptsächlich wurden Salz, Wein, Gewürze, Öl und Früchte transportiert. Die Burganlage errichteten sie in Hufeisenform mit der Erschließung im Osten und einer Wehrmauer im Süden.
Mit dem Tod des kinderlosen Heinrich von Mittersill 1220 fiel die Burg an die Herzoge von Bayern als Lehensherren zurück. 1228 erhielt Erzbischof Eberhard II. von Salzburg nach einem Tauschgeschäft mit Bayern die Grafschaft Pinzgau. 1526 kommt es zum Bauernaufstand. Das Schloss als Symbol der verhassten Unterdrückung durch den Erzbischof wird zerstört. 1528 werden die Bauern von einem Söldnerheer besiegt und müssen das Schloss wieder aufbauen. 1555 und 1594 zerstören Brände Teile des Baus.
1645 kommt es zu neuen Bauernaufständen. Gerüchte über ein Bauernheer im Anmarsch führen zu Maßnahmen zu Verteidigung: der Wald wird kahl geschlagen, Schießscharten werden in der Wehrgangsmauer aufgebrochen und ein Brunnen wird im Hof bis zum Talgrund gegraben. In dieser Zeit wurden auch Geheimgänge errichtet. Einen Ausgang wird noch in der nähe des Bahnhofs vermutet. Ab dem 19. Jahrhundert befand sich das Bezirksgericht im Schloss. Das Erdbeben von 1819 spaltete den Schlossfelsen.
Die entstandene Kluft wurde von da an als Sehenswürdigkeit gezeigt. Vom 16. bis 17. Jahrhundert fanden in ganz Europa Hexenprozesse statt. Das Schloss war leider keine Ausnahme. „Hexen“ missliebige Frauen wurden beschuldigt durch Hexerei Naturkatastrophen zu bewirken; diese warteten im Hexenkeller auf ihren Prozess, sie mussten in einem Kessel sitzen, der von der Decke hing. (Man meinte, Hexen bekommen Ihre Zauberkraft, wenn ihre Füße den Boden berühren) Weitere Kerker wie z.B. der Messerturm wurden im 20. Jahrhundert zugemauert. Die Schlosskapelle aus dem Jahr 1533 ist der älteste Kapellenbau von Mittersill. Im Zuge des Wiederaufbaus des Schlosses nach dem Bauernkrieg wurde die Kapelle im Südwestturm errichtet. Über dem gotischen Türstock aus Granit prangt das in Stein gemeißelte Wappen des Salzburger Erzbischofs Matthäus Lang. Der Kappellenraum hat einen spätgotischen Charakter. Sehr reizvoll sind die beiden Spitzbogenfenster, ihre Bleiverglasung mit mundgeblasenen, sehr wertvollen Butzenscheiben ist großteils noch erhalten.
Ab 1919 gehörte das Schloss dem aus München stammenden Maler Hugo von Grundherr zu Altenthann, der das Innere im neuromanischen Stil umgestaltete.
Danach kam es zu einem häufigen Besitzerwechsel ua. war das Schloss auch ein Mädchen-Waisenheim. Aufgrund von wirtschaftlichen Schwierigkeiten wurde das Schloss am
14. Oktober 1929 an Auguste Lammer bzw. die Lammer-Bank versteigert.
Mitte der 30iger Jahre übernahm Baron Hubert von Pantz Schloss Mittersill und machte aus dem Schloss eine luxuriöse Ferienresidenz. Von nun an war Schloss Mittersill ein Sport & Schießclub und wurde ein beliebter Treffpunkt internationaler Prominenz.
Im Herbst 1938 plante sogar der in Frankreich lebende Herzog von Windsor mit seiner Frau einen längeren Aufenthalt in der komfortablen Anlage. Unter den vielen Gästen waren der Exkönig Faruk aus Ägypten, der Ölkönig Nubar Gulbenkian, Tankerfürst Aristoteles Onassis und Multimillionär Henry Ford. Filmstars wie Rita Hayworth, Gina Lollobrigida, Clark Gable oder Curd Jürgens, Gunter Sachs und das damals österreichische Skiidol Toni Sailer scheinen in der Gästeliste auf. Selbst die persische Exkaiserin Soraya fühlte sich auf Schloss Mittersill sehr wohl. Am 29. Juli 1938 vernichtete ein durch einen Blitzschlag ausgelöster Brand große Teile des Schlosses und machte es unbewohnbar. Nach einigen provisorischen Reparaturmaßnahmen zur Sicherung des Baubestandes verhinderte der Kriegsausbruch vorerst weitere Baumaßnahmen.
1938 musste Baron von Pantz Schloss Mittersill fluchtartig verlassen. Er floh in die USA und gründete dort ein weiteres Mittersill im Baustil des Schlosses. Von nun an wurde das Schloss nur mehr von der Haushälterin Frau Anneliese Oberndorfer bewohnt. Um ca. 1950 kehrt Baron von Pantz wieder mit dem Club zurück.
1968 erfährt ein Mitglied des Clubs von dem Verkauf des Schlosses John Bolten und Stacey Woods hatten die Idee, Schloss Mittersill in ein Konferenz- und Freizeitzentrum umzuwandeln, hauptsächlich für internationale Studententagungen.
2010 kaufen zwei einheimische Familien das Schloss und machen es wieder für die Öffentlichkeit zugänglich. Nach dem ersten Umbauabschnitt eröffnete im Dezember 2010 das Restaurant. Nach und nach entsteht ein behutsam restauriertes, stilvolles 4* Hotel.
Nach Abschluss der Umbauarbeiten im Ostflügel im Dezember 2011 wohnen unsere Gäste in neuen, stilvoll gestalteten Zimmern mit atemberaubenden Ausblick und exklusiver Einrichtung.